Les fausses couches à répétition

Introduction

Les pertes fœtales (fausses couches) sporadiques sont assez communes. Elles se produisent chez environ 15 à 25 % des grossesses. La majorité des pertes fœtales sporadiques avant la 10^e semaine de grossesse sont dues à des erreurs chromosomiques non héréditaires. Elles sont plus fréquentes chez les femmes de moins de 18 ans, chez celles de plus de 35 ans et lors d’un antécédent de fausses couches. Leur fréquence augmente également avec la parité. À l’opposé, les pertes fœtales à répétition (fausses couches à répétition) représentent un phénomène pathologique distinct, défini par deux pertes fœtales cliniques consécutives ou plus. Moins de 5 % des femmes expérimenteront deux fausses couches consécutives et moins de 1 %, trois ou plus.

Qui évaluer?

Le défi est souvent de différencier une fausse couche sporadique de la perte fœtale à répétition. Une exploration clinique est habituellement jugée utile après la perte de deux à trois grossesses cliniques, documentées par échographie ou par l’identification de tissus placentaires lors de la fausse couche. À l’histoire médicale, on recherche des antécédents de syndrome des antiphospholipides (thrombose, mortalité fœtale), de malformation utérine, de diabète ou de maladie thyroïdienne mal contrôlés, d’obésité, de tabagisme et de consommation excessive d’alcool ou de caféine.

Causes des pertes fœtales à répétition

Différentes causes très variées peuvent expliquer les PFR. On note des facteurs génétiques, un âge maternel ou paternel avancé, un syndrome des antiphospholipides, une prédisposition particulière aux thromboses (thrombophilie héréditaire), des facteurs anatomiques utérins, des désordres métaboliques ou hormonaux, une qualité du sperme altérée et de mauvaises habitudes de vie. Les connaissances scientifiques dans le domaine sont toutefois dans un état de perpétuel changement, car plus de 45 à 50 % des PFR demeurent inexpliquées.

Anomalies cytogénétiques

Caryotypes sanguins chez les parents

La littérature actuelle encourage la recherche des causes génétiques en présence de PFR. Les tests cliniques demeurent toutefois de nos jours assez rudimentaires, soient un caryotype sanguin (représentation photographique de l’ensemble classé des chromosomes) chez le couple. Ils incluent rarement des analyses plus approfondies moléculaires. On trouve approximativement 50 à 60 % d’anomalies chromosomiques dans les produits de conception provenant de fausses couches sporadiques, principalement des trisomies, en partie associées à l’âge parental. Le risque de fausse couche sporadique entre les 6^e et 12^e semaines de grossesse est de 9 à 12 % chez les femmes de moins de 35 ans et de 50 % chez celles de 40 ans et plus. Au fur et à mesure que la grossesse avance, on retrouve de moins en moins d’anomalies chromosomiques fœtales pouvant expliquer la perte : 90 % chez les grossesses très précoces sans fœtus (œufs clairs), 50 % entre les 8^e et 11^e semaines, et 30 % entre les 16^e-19^e semaines. Dans tous ces cas, la découverte d’une anomalie chromosomique chez l’un des parents est assez rare. Dans les cas de PFR, le risque de découvrir une anomalie chromosomique chez le fœtus est plus faible que celui d’en retrouver une lors de fausses couches sporadiques. Les parents doivent toutefois se faire prescrire un caryotype sanguin puisque chez 2 % à 5 %, on découvre une anomalie chromosomique parentale. Il s’agit le plus souvent d’une aberration chromosomique qui consiste en un déplacement équilibré (ou balancé) d’un segment de chromosome sur un autre chromosome (translocation réciproque ou robertsonienne).
Comme les probabilités d’une naissance vivante varient selon le défaut génétique détecté, un conseil génétique est alors primordial. En présence d’une translocation équilibrée chez l’un des parents, le pronostic demeure généralement assez bon et résulte, chez environ 70 % des cas, à une naissance vivante. Une fois la grossesse établie, un test diagnostic intrusif est généralement recommandé, comme une amniocentèse vers la 15^e semaine de grossesse ou une biopsie du placenta (trophoblaste), qui peut être réalisée plus tôt, dès la 11^esemaine.

Diagnostic préimplantatoire

Un diagnostic préimplantatoire (DPI) sur des embryons obtenus à la suite d’une fécondation in vitro peut rarement être considéré. Le taux de naissance vivante en fécondation in vitro avec DPI est de 31 à 35 %, par tentative. Il est de 55 à 74 %, cumulativement. Les données actuelles ne justifient toutefois pas d’offrir un DPI de routine aux couples présentant des PFR.

Analyse des produits de conception

Une analyse cytogénétique (caryotype) des produits de conception peut parfois être réalisée chez certains cas complexes. Elle aurait un impact psychologique favorable sur le couple. L’identification d’une anomalie chromosomique indique en effet une issue plus favorable pour la grossesse subséquente. Cette approche présente toutefois quelques écueils, comme une contamination possible du spécimen par des tissus maternels ou une quantité insuffisante de produits de conception pour sa mise en culture et son analyse cytogénétique. Des données récentes suggèrent qu’une analyse chromosomique des produits de conception sur micro-puces d’ADN présenterait certains avantages, comparativement au caryotype classique. La mise en culture du spécimen étudié n’est pas nécessaire, les résultats sont plus rapides et des causes génétiques supplémentaires submicroscopiques peuvent être identifiées grâce à une meilleure résolution du test.

Syndrome des antiphospholipides

Le syndrome des antiphospholipides (SAPL) obstétrical se caractérise par des pertes fœtales à répétition et la présence d’anticorps antiphospholipides. Plus globalement, son diagnostic nécessite la combinaison d’au moins un critère clinique à un critère de laboratoire (tableau 1). Environ 8 à 42 % des femmes avec PFR testeraient positives pour les anticorps antiphospholipides sanguins. Les anticorps les plus connus associés au syndrome sont l’anticoagulant lupique, l’anticardiolipine et l’anti-ß2 glycoprotéine I. La recherche de ces anticorps devrait être réalisée chez toutes les femmes présentant une histoire (1) de trois pertes fœtales consécutives ou plus, avant la 10^e semaine de grossesse (2) de la perte d’un fœtus morphologiquement normal à 10 semaines de grossesse ou plus, ou (3) d’un accouchement prématuré avant la 34^esemaine, causé par une prééclampsie sévère, une éclampsie ou une insuffisance placentaire. L’administration à des doses prophylactiques d’aspirine à faible dose (80 à 100 mg / jour) et d’un anticoagulant, l’héparine non fractionnée (5000 U sous-cutanée deux fois par jour), améliore significativement le pronostic des PFR associées à un SAPL. De récentes études suggèrent que l’aspirine seule, à faible dose, pourrait aussi être efficace. L’héparine est toutefois toujours recommandée en présence d’antécédent de thrombo-embolie.

Thrombophilies héréditaires

Le dépistage d’une prédisposition héréditaire aux thromboses (thrombophilie) peut être justifié pour des PFR, mais généralement en présence d’une histoire personnelle de thrombo-embolie veineuse ou d’une histoire familiale au premier degré. Autrement, l’association entre les thrombophilies et les PFR n’a pas été clairement confirmée par des études prospectives. Les femmes ayant une histoire de thrombose associée à une thrombophilie héréditaire sont toutefois généralement traitées, soit avec de l’héparine non fractionnée ou de l’héparine à faible poids moléculaire.

Facteurs anatomiques utérins

Des anomalies de la cavité utérine ont été associées à un risque accru de fausses couches au deuxième trimestre de grossesse, à des risques de travail préterme, de malprésentation fœtale (p. ex. siège) à la naissance et donc, de césarienne. Elles peuvent être congénitales (cloison utérine, utérus arqué, unicorne, bicorne ou didelphe) ou acquises (p. ex. fibromes utérins). Une malformation congénitale de l’utérus est trouvée chez 13 % des femmes avec PFR, comparativement à 4 % dans la population générale. Il est prouvé que la probabilité de faire une fausse couche augmente avec une cloison utérine (44 %), un utérus bicorne (36 %) et un utérus arqué (26 %). Une évaluation de l’anatomie utérine est donc généralement prescrite. La recherche de telles anomalies se fait par une hystérosalpingographie, une hystérosonographie ou une échographie 2D/3D. Pour certains cas complexes, une imagerie par résonnance magnétique est parfois requise afin de préciser le diagnostic. La correction chirurgicale d’une cloison dans la cavité utérine est bénéfique (83 % naissances vivantes) et devrait être considérée chez les femmes avec PFR, après exclusion des autres causes connues. La chirurgie n’est toutefois pas recommandée pour les utérus arqué, bicorne ou unicorne. En ce qui concerne plus spécifiquement les fibromyomes utérins, les polypes endométriaux et les synéchies intra-utérines (adhérences cicatricielles), la place de la chirurgie est controversée. Après exclusion d’autres causes, la pratique clinique favorise malgré tout une correction chirurgicale de défauts acquis de la cavité utérine, comme les fibromes utérins sous-muqueux, les polypes et les synéchies.

Désordres endocriniens (hormonaux ou métaboliques)

Il est conseillé d’évaluer certaines fonctions endocriniennes dans le cadre de PFR. Bien qu’un diabète en soi n’augmente pas le risque de PFR, il se doit d’être bien contrôlé. Cela peut être confirmé par une glycémie et un dosage d’hémoglobine  A1c. Il en est de même pour la fonction thyroïdienne. L’hormone thyréostimuline (TSH), sécrétée par l’antéhypophyse, régie la sécrétion d’hormones thyroïdiennes. L’hypothyroïdie non traitée serait associée à un risque accru de fausses couches. Le traitement est assez simple et consiste en l’administration orale d’hormones thyroïdiennes. On vise, en traitement, une TSH de 2.5 mUI/L ou moins. Par ailleurs, même chez les femmes ayant une fonction thyroïdienne normale, la présence d’anticorps antithyroïdiens augmenterait de 2 à 4 fois les probabilités de faire des fausses couches à répétition. De tels anticorps reflèteraient indirectement un déséquilibre auto-immun généralisé ou une hypothyroïdie subtile.

Facteur psychologique

Les pertes fœtales à répétition créent un stress psychologique important et certaines études confirment un effet favorable de suivis médicaux et psychologiques attentionnés et dévoués (tender loving care). La réaction de deuil ne doit donc jamais être sous-estimée et un support devrait toujours être apporté au couple traversant des étapes de deuil parfois extrêmement difficiles.

Infection

Bien que certaines infections aient été associées à des fausses couches sporadiques (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, Listeria monocytogenes, Toxoplasma gondii, rubéole, cytomégalovirus, parvovirus, etc.), il n’existe aucune donnée convaincante démontrant leur rôle dans les pertes fœtales à répétition. Il n’est donc pas recommandé de les dépister dans un bilan de PFR.

Facteur masculin

Jusqu’à récemment, la part de l’homme dans les fausses couches répétées était pratiquement absente de la littérature et limiter au caryotype sanguin. Or, de plus en plus de données semblent confirmer le rôle plus important de facteurs masculins dans les PFR. Nous savons aujourd’hui que des taux plus élevés de fragmentation de l’ADN et de décondensation de la chromatine des spermatozoïdes sont associés à des taux réduits de fécondation, à des défauts de développement embryonnaire et à des avortements spontanés. L’origine de ses altérations est diverse.
Plus un homme est âgé, plus il a un pourcentage élevé de spermatozoïdes altérés. Une infection génitale contribue aux cassures de l’ADN spermatique, particulièrement chez l’homme jeune. L’exposition prolongée à des toxines environnementales (insecticides, hydrocarbures, métaux lourds, tabac, radiations électromagnétiques, etc.), à la chaleur et à d’autres stress oxydants agresse directement les spermatozoïdes et les altère. L’exploration chez l’homme ne devrait donc plus se limiter uniquement à un caryotype sanguin. Diverses méthodes d’évaluation des dégâts produits sur les spermatozoïdes ont été proposées comme le spermogramme, l’évaluation du taux de fragmentation de l’ADN spermatique et du taux de décondensation de la chromatine des spermatozoïdes (bleu d’aniline acétifié).

Habitudes de vie et alimentation

Des facteurs nutritionnels sont impliqués dans la survenue de PFR dont une consommation excessive de café, d’alcool ou la prise de suppléments alimentaires. La nutrition est donc un élément essentiel à considérer, sur lequel il est possible d’agir. L’alimentation se doit d’être diversifiée et équilibrée. On recommande habituellement qu’elle soit riche en antioxydants et en oméga 3 (légumes verts, fruits frais, produits laitiers, œufs et poissons) et pauvre en acides gras saturés et en glucides à indice glycémique élevé.

Poids

Le surpoids et l’obésité ont été identifiés comme des causes indépendantes de fausses couches à répétition. Le risque relatif serait deux fois plus grand et pourrait être corrigé par l’atteinte d’un poids santé. Chez les patientes obèses, une perte de poids de 5 à 10 % du poids initial (réduction de 30 % de la masse grasse) permet en effet de réduire le taux de fausses couches de 75 % à 25 %.

Acide folique et multivitamines

Une carence en acide folique et une augmentation d’homocystéine ont été notées plus fréquemment chez les femmes ayant fait plus de 4 fausses couches. Cela serait particulièrement vrai chez celles qui sont porteuses d’une mutation du gène méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR). Une supplémentation en acide folique est donc toujours recommandée, puisqu’elle entrainerait une diminution des fausses couches. La littérature sur le rôle potentiel des multivitamines dans la prévention de fausses couches est quant à elle plus contradictoire et ne permet de confirmer leur utilité. Elles réduiraient cependant le risque de certaines malformations fœtales.

Alcool

L’alcool traverse facilement la barrière placentaire. En plus d’être associée à un risque de syndrome d’alcoolisation fœtale, de retard de croissance intra-utérin et de retard mental, sa consommation excessive augmente de près de 4 fois la probabilité de faire une fausse couche. La recommandation pour la femme enceinte doit être claire et inflexible. On doit prôner l’abstinence.

Caféine

La caféine est l’une des substances les plus consommées dans le monde. Ses sources principales sont le thé, le café ainsi que certaines boissons énergisantes. La relation entre la caféine et les PFR reste controversée. Elle diminue le flux sanguin placentaire. On recommande donc d’éviter une consommation modérée ou excessive et de se limiter à 3 consommations ou moins par jour.

Tabac

Le tabac réduit la fertilité, augmente le taux de fausses couches, le risque de décollement placentaire, de placenta praevia, de retard de croissance intra-utérin. Il double le risque de mort subite du nouveau-né. Ses effets nocifs sur la grossesse seraient dose-dépendants. Les données évaluant l’association entre le tabac et les fausses couches sont considérables (environ 100 000 sujets). Comme pour l’alcool, la recommandation pour le couple doit être intransigeante, en prônant l’abstinence et idéalement l’arrêt au moins trois mois avant de concevoir.

PFR inexpliquée

Aucune cause ne peut être identifiée dans 45 à 50 % des cas. Selon leur âge et leur parité, ces patientes sans cause explicable ont généralement de 50 à 60 % de probabilité de mener éventuellement à terme une grossesse vivante. La littérature actuelle ne démontre aucun effet bénéfique de l’aspirine à faible dose dans les cas de PFR inexpliquée. Par contre, l’administration de progestérone vaginale réduirait de 42 à 69 % le taux de fausses couches. Débutée immédiatement après l’ovulation, la progestérone devrait donc être considérée en présence de PFR inexpliquée. Elle peut être cessée dès la confirmation par échographie de la viabilité de la grossesse (cœur fœtal présent), soit vers la 6^e semaine.

Zones d’incertitude et sujets controversés

Syndrome des ovaires polykystiques

Les études se contredisent quant au risque plus élevé de PFR en présence d’ovaires polykystiques avec résistance à l’insuline et hyperandrogénisme. Il en est de même pour son traitement avec un hypoglycémiant oral, la metformine.

Génétique moléculaire

Au niveau génétique, des délétions cryptiques de gènes en présence de translocation apparemment équilibrée au caryotype pourraient être une cause de PFR.

Allo-immunité

L’allo-immunité est une condition dans laquelle le corps acquiert une immunité contre des antigènes d’un autre individu de même espèce, alors que ces antigènes sont considérés comme étrangers. Une allo-immunisation maternelle contre les antigènes paternels du fœtus a été proposée comme cause de pertes fœtales à répétition. Afin d’induire une tolérance, l’administration d’immunoglobulines a été tentée sans succès. Elle ne présente donc aucun effet bénéfique. Il en est de même pour l’immunisation maternelle avec des globules blancs paternels et l’administration de corticostéroïdes.
 
En terminant, le tableau 2 présente l’exploration diagnostique recommandée pour les pertes fœtales à répétition.